专家视角基于无创血流动力学监测的妊娠期高

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王晓君，周晓阳.基于无创血流动力学监测的妊娠期高血压精准控压策略［J］.实用心脑肺血管病杂志，，28（4）：54-61.[ 　　妊娠期高血压（PIH）发病率高、危害大，在全球范围内备受 　　高血压是最常见的妊娠期心血管疾病，据统计，妊娠期发生高血压的女性占妊娠期女性总数的5%~10%，而在全球范围内，子痫前期发病率为2%~8%，在我国，子痫前期发病率为2%~6%。近年来，随着高血压发病年龄前移、女性肥胖流行及生育年龄推迟、辅助生殖技术普及，妊娠前罹患高血压的女性数量明显增多。研究表明，PIH仍是目前孕产妇死亡（占9%~26%）及胎儿、新生儿并发症的主要原因，其中母体风险因素主要包括胎盘早剥、卒中、多器官功能衰竭、弥漫性血管内凝血，胎儿风险因素主要包括早产（27%的子痫前期患者）、宫内发育迟缓（25%的子痫前期患者）、胎死宫内（4%的子痫前期患者）。

　　由于伦理考量等限制，针对孕产妇这一特殊人群较难以获得设计优良的临床研究，而国内外大型随机对照试验均不会纳入妊娠期、产褥期及哺乳期女性，因此目前尚缺乏关于PIH降压药物治疗的新证据。现阶段，临床实践主要依据小样本、观察性临床研究结果及临床经验治疗PIH，“何时开始降压（降压阈值为多少）可以获益、能有效改善PIH患者母婴结局的降压目标值是多少”尚存在较大争议。

　　精准医学研究集中于基因组序列，这无疑有助于先天性疾病及癌症等基因相关疾病的治疗，但目前关于包括PIH在内的高血压发病机制及疾病特征的基因水平的研究可谓“举步维艰”。此外，由于高血压是多基因病，全基因组扫描等仅能找到极少一部分相关基因且无法进行基因诊断，加之基因检测成本高，因此全基因组扫描等方法尚不能广泛应用于人群研究。生物阻抗法及先进的超声、彩色多普勒诊断技术等无创血流动力学检测系统可安全、简便、准确检测PIH患者母胎血流动力学指标，笔者借鉴精准医学的理念，提出了基于无创血流动力学监测的PIH精准控压策略，意旨在PIH患者控压达标同时通过充分结合个体血流动力学与表观遗传学特征而有针对性地调节、校正母胎血流动力学并使之达到平衡状态。

1　降压阈值及降压目标值之争

1.1　中国指南建议

　　中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组于年10月颁布的《妊娠期高血压疾病诊治指南》推荐PIH患者降压阈值为收缩压≥mmHg（1mmHg=0.kPa）和/或舒张压≥90mmHg，降压目标值≥/80mmHg；年颁布的《中国高血压防治指南》推荐PIH患者血压≥/mmHg时启动降压药物治疗（即血压≥/mmHg为降压阈值），降压目标值为/mmHg，其降压阈值与年颁布的《中国高血压防治指南》相同，但降压目标值与年颁布的《中国高血压防治指南》不同（~/80~90mmHg）。

1.2　欧美指南建议

　　年，美国妇产科医师学会（ACOG）制定的《妊娠期高血压疾病诊治指南》推荐PIH患者降压阈值为≥/mmHg，降压目标值为/mmHg，但由于没有足够的证据表明降压治疗可改善非重度PIH患者母胎预后，因此并不建议血压持续/mmHg的轻度PIH或子痫前期患者采用降压药物治疗。年，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲高血压学会（ESH）制定的《欧洲高血压管理指南》推荐PIH、原有高血压重叠PIH、高血压合并亚临床器官损伤或症状患者降压阈值为收缩压≥mmHg或舒张压≥90mmHg，而所有其他情况下PIH患者降压阈值为收缩压≥mmHg或舒张压≥95mmHg。与最新版《欧洲高血压指南》相似，年8月ESC发布的《ESC妊娠期心血管疾病管理指南》建议血压为~/90~95mmHg的PIH患者只有在出现脏器功能损伤或症状时才开始启动降压药物治疗，否则只有当收缩压≥mmHg或舒张压≥95mmHg时才建议开始启动降压药物治疗，由此可见，年颁布的《中国高血压防治指南》与《ESC妊娠期心血管疾病管理指南》更为接近。欧洲高血压指南的特点是“大而全”，强调实用性并解决具体临床问题，但由于纳入指南的很多治疗方法缺乏证据，因此其可信度较低。

1.3　正确看待指南建议

　　与中国及欧美高血压指南建议的相对宽松的PIH患者降压阈值及降压目标值不同，年国际妊娠高血压研究学会（ISSHP）基于CHIPS研究建议PIH患者降压阈值为≥/90mmHg（或家庭自测血压≥/85mmHg），降压目标值为10~/85mmHg，但美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）则对此不以为然，并针对CHIPS研究结果指出，虽然降压药物治疗可使轻中度PIH患者（收缩压~mmHg或舒张压90~mmHg）进展为严重高血压的风险降低50%、并发症发生率较低且未出现医生普遍担心的血压降低导致胎盘血流灌注不足的问题、对延长妊娠期有利，但并未证实其能够降低子痫前期、早产、低胎龄儿及婴儿死亡发生风险。因此，美国心脏病学会（ACC）/AHA于年11月颁布的《美国高血压指南》建议将PIH药物治疗启动时间提前至拟孕阶段，并推荐所有孕妇在妊娠期 　　需要指出的是，不同于欧洲高血压指南，年之后美国高血压指南的制定坚持“无确凿随机对照试验证据则不用”的原则，强调临床指南是“临床试验结果的客观荟萃”，而不是“临床工作手册”，因此其可信度较高。此外，年之后美国高血压指南的出发点也非常独特和新颖：血压是心血管疾病的危险因素之一，而由于血压的连续性、递增性及独立性使得正常血压与高血压之间并没有明确界限，高血压对人体造成的损伤从血压很低（如/70mmHg或更低即开始对人体造成损伤）到很高均一直存在、是一个连续的过程，因此并没有一个绝对的高血压阈值或降压阈值。可以说，虽然临床实际需要一个参考值来解决具体问题，但目前的确没有确凿的证据证明最佳血压到底是多少，包括PIH在内的高血压患者的最佳降压阈值及降压目标值仍在探索中。虽然临床试验的证据是客观的，但人们对其理解是主观的，指南建议实质上是专家对客观证据的主观理解，有可能是片面的，甚至是错误的。因此，指南建议只能作为参考，而不是“法规”或“铁证”，更不能唯指南是从。此外，由于高血压的危害存在地区及种族差异，血压升高所致靶器官损伤程度及并发症也有所不同，高血压危害的个体化差异也决定了指南建议并不适合每例患者。

2　PIH的病因及发病机制

　　PIH的发生、发展与多基因有关，而这种多基因遗传背景使得PIH易感性增加：母胎免疫平衡或免疫耐受失调则母胎界面生理性免疫抑制反应减弱，Th1介导的细胞免疫反应增强，绒毛滋养细胞浸润能力下降（浸入仅达蜕膜段），胎盘浅着床，继而子宫螺旋小动脉发育受阻于黏膜段、子宫螺旋小动脉痉挛，从而造成子宫胎盘供血不足、胎盘缺血缺氧并引起全身特别是肾脏小动脉痉挛、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强，导致肾缺血及水、钠潴留并使胎盘凝血活酶释放入血；此外，胎盘代谢障碍、细胞免疫反应增强、胎盘局部氧化应激可引发脂质过氧化及绒毛间隙白细胞活化，进而导致血管内皮细胞损伤、内皮源性血管舒缩因子平衡失调、血管舒缩功能紊乱（β-雌激素可部分促进前列腺素合成并抑制脐动脉收缩，但此抑制作用不依赖血管内皮及雌激素受体，也不通过抑制蛋白激酶C通路）、全身小动脉痉挛，加之血浆成分渗入血管壁导致相对血容量减少、血液黏度增高、凝血功能变化、红细胞破坏增多等，最终引发PIH。PIH可导致胎儿宫内发育迟缓，如有螺旋动脉栓塞、蜕膜坏死及胎盘后出血则可导致胎盘早剥和早产，如胎盘多处发生梗死则常造成胎死宫内。因此，子宫胎盘缺血是引发PIH的关键，而血管内皮细胞激活及损伤则是PIH发生、发展过程中的重要中心环节之一，血管痉挛是PIH的主要病理改变。

3　基于无创血流动力学监测的PIH精准控压策略

3.1　无创监测血流动力学指标

　　有研究表明，由于孕妇仰卧位时子宫动脉压与臂动脉压相比明显降低，全身性低血压时子宫动脉压的下降较位于子宫压迫部位上方的动脉更明显，因此臂动脉血压并不能准确反映子宫动脉血压；此外，妊娠时子宫输入量与多数器官不同且基本不受动脉血氧分压或二氧化碳分压的影响，其中子宫动脉缺乏调节能力，脐动脉具有一定调节能力，胎盘动脉调节能力则较弱。笔者经临床观察发现，约有20%的子痫患者发病前血压仅轻度升高，但控制血压不能防止子痫发作，据此推测PIH患者进行治疗降压时并不伴有靶器官外周血管阻力的减低，或者说外周血管阻力与血压有关但不完全决定血压高低，而血压高或低均影响胎儿血流灌注。鉴于现有指南对PIH进行分类、分型、分级时并未将血流动力学变化作为考量参数（指标），因此笔者尝试以此为切入点探究基于无创血流动力学监测的PIH精准控压策略。

　　从血流动力学角度看，血压主要取决于心搏出量和外周血管阻力。血液受心脏推动而在血管中流动，流动的血液对单位面积血管壁的作用力即流动血液的侧压称为血压，而血管壁对流动的血液产生的切变力是血流动力学和血液流变学产生生理、病理作用的所共有的重要因素，其可通过影响血管内皮而维持血管稳定并调节血管内皮功能，在高血压的发生、发展过程中具有重要作用。血流动力学指血液在血管系统中流动而产生的力学，主要研究血流量、血流阻力、血压、切应力、扰动流等及相互作用。可以说，血流是血流动力学的原因，血压是血流动力学的结果，高血压本质上为血流动力学异常。

　　研究表明，妊娠晚期女性动脉壁弹性减低，PIH患者由于血管重塑障碍而导致脐动脉阻力指数（RI）及收缩期血流速度（SV）/舒张末期血流速度（DV）比值（S/D）增高、脐动脉阻力增加、动脉壁弹性减退、子宫胎盘及脐血流灌注不足，继而造成胎盘绒毛血管痉挛、血管内皮损伤，最终导致胎儿血流阻力升高及不良结局。笔者在临床工作中联合采用中、西药治疗PIH，初步观察到在短期内血压达标（不增加用药数量）的同时调节异常的胎儿血流动力学可改善母婴结局，提示在PIH患者尤其是有PIH病史及高血压家族史者早期可能存在外周血管阻力增加，存在血流动力学异常。

　　研究表明，搏动指数（PI）主要反映血管壁弹性，RI主要反映血管阻力，S/D及时间平均流速（TVM）主要反映血流灌注情况，而方便、实用、可重复、无创的彩色多普勒超声技术能准确测量PIH患者脑动脉、肾动脉、肱动脉、子宫动脉、脐动脉、胎盘（床）动脉等的RI、PI、SV、DV、S/D、TVM，但目前我国关于高血压患者血流动力学的研究仍处于起步阶段，尚无基于我国PIH患者的无创血流动力学指标的参考范围，大型临床试验及以此为临床切入点的PIH细胞分子生物学机制亟待开展。

3.2　科学合理地选择降压药物

　　科学合理选择降压药物是PIH患者实现精准控压的关键，鉴于药物对妊娠的潜在风险，因此PIH患者选择降压药物时需十分谨慎。我国年发布的《妊娠期高血压疾病诊治指南》及《ACC/AHA高血压指南》均推荐妊娠期口服的首选降压药物为拉贝洛尔、硝苯地平。

　　拉贝洛尔为脂溶性水杨酸氨衍生物，分子量小，口服后从肠道吸收迅速而完全，1~2h达到血药浓度峰值，t1/2为6~8h，首关效应为70%，降压强度与剂量有关，常用口服剂量为50~mg、3~4次/d，因此临床使用过程中便于调整剂量；此外，拉贝洛尔进入人体内后约50%与血浆蛋白结合，具有一定中枢β-受体阻滞作用并可促进胎肺成熟，因此较易通过结构相似的血-脑脊液屏障和胎盘屏障。研究表明，PIH可导致母胎交换面积、胎盘绒毛毛细血管表面积明显缩小及基底膜厚度增加、绒毛间隙或绒毛微血管血流量减少并造成浓度差降低、弥散速度或弥散交换减慢，而拉贝洛尔较易透过胎盘膜，可通过良好的扩张血管、降低血管阻力等作用而增加PIH患者子宫胎盘及脐血管血流、加快药物弥散速度并进一步协同降压，最终达到改善PIH患者胎儿血流量的目的。

　　硝苯地平可能会加重PIH患者交感神经兴奋性而造成胎盘脐部血管对儿茶酚胺等较全身血管更为敏感，因此拉贝洛尔与硝苯地平以适宜剂量联用可抵消后者所致反射性交感神经兴奋、心动过速，从而减慢心率，可能会在降压同时降低血压变异性，增加母胎获益。Meta分析结果证实，不同种类的药物存在药理学上的协同作用，在降压方面合理的药物联合治疗较单药治疗可达到“1+12”的效果，而两药联用带来的血压降幅是单药治疗的4倍，如药物搭配得当（如单片复合制剂），药物不良反应也可互相抵消，这进一步印证了科学合理地选择降压药物对PIH患者精准控压至关重要，但不同种类降压药物、同一种药物不同剂量（剂量增减）、单用或联用、不同使用时间、是否容易通过胎盘屏障及不同的药物作用机制、不良反应等不仅决定了不同的降压效果，也决定了其对血管内皮细胞、血压变异性、胎儿血流动力学、血液流变学产生的影响不同。因此，科学合理地使用依从性好的长效降压药物（包括降压机制不同、不良反应相抵消的西药联合及对胎儿安全、易通过胎盘屏障的具有扩容、抗凝、活血化瘀、改善微循环作用的中西药结合）是PIH患者实现精准控压的基础，但目前关于PIH患者的药物干预研究多为回顾性研究且研究结果多不一致，因此开展相关前瞻性大规模临床试验仍是当务之急。

3.3　准确测量血压

　　PIH精准控压策略也离不开血压的准确测量。动态血压监测虽可有效监测血压变异性，但重复性欠缺、难以普及，而诊室血压并不能反映高血压患者真实血压变化及心血管风险，采用家用电子血压计进行家庭血压监测可部分弥补上述二者的不足。《欧洲高血压管理指南》特别推荐动态血压监测和家庭血压监测用于诊断白大衣性高血压、隐匿性高血压，并可结合诊室血压排除一过性高血压，其中家庭血压监测还可准确评估慢性高血压；但有研究表明，约50%的白大衣性PIH会进展为PIH，约8%的白大衣性PIH会进展为子痫前期，约20%的一过性PIH会进展为子痫前期，因此应注意对隐匿性PIH进行及时干预，并对一过性PIH、白大衣性PIH患者进行严格血压管理，以防漏诊，而在临床实践中，应注意监测、记录妊娠前或妊娠早期血压并以此为孕妇血压基线，警惕血压在妊娠早期未出现下降的情况，特别是在不了解孕妇血压基线的情况下，妊娠12周后首次所测血压即使正常也不能排除潜在慢性高血压的可能，血压/90mmHg但较基线血压升高30/15mmHg者，有PIH病史及家族史的拟孕者或已孕者，计划妊娠的高龄、肥胖及需借助辅助生殖技术者均应作为血压精细化管理的重点对象，加强血压管理。

　　需要指出的是，所有家庭血压测量仪应定时校正，并采用数天的平均血压作为孕妇家庭血压，建议采用版《欧洲高血压指南》推荐的远程血压监测方法，即设计、应用轻巧、便捷、可佩戴在患者身上并能通过无线电通信技术将患者随时随地所测血压反馈至医生的设备，以全面掌握PIH患者血压变异性，实现动态血压的有效控制，最终达到PIH精准控压的目的。此外，在拟孕或已孕阶段，或在降压治疗同时还应注意生活方式的干预，包括控制体质量，限盐、富钾膳食，定期有氧运动，放松心情、平稳情绪，控制诱因及危险因素，治疗合并症，适当纠正与妊娠相关的贫血、血脂异常等，避免使用非甾体消炎药等对血压有影响的药物。

4　小结

PIH患者降压阈值及降压目标值目前尚存在争议，未来可借鉴美国高血压相关指南的理念，提倡在拟孕阶段即进行血压精细化管理、精准测量血压（能真实反映24h血压波动情况），同时酌情启动无创血流动力学监测，以较早地发现PIH，并探索出适合我国国情的基于无创血流动力学监测的PIH患者最佳降压阈值及降压目标值，同时深入研究平均动脉压（中心动脉压）、血压变异性与PIH患者母胎血流动力学变化的关系及其对母胎的影响，以进一步具体了解PIH发生、发展过程。

基于无创血流动力学监测的PIH精准控压策略的最终含义为：在临床实践中以无创血流动力学监测为基础，定量调整诊疗方法及治疗强度、避免简单的对症处理，同时结合药物药动学特点和药物治疗时间学概念，科学合理地选择降压药物与治疗方案，力争精准诊断、精准施策、精准控压，在降压药物治疗同时精心调节异常的血流动力学并追踪治疗效果、预判母婴预后，最终使母婴受益最大化、改善母婴结局，如防止PIH患者分娩后新发动脉粥样硬化及减少高血压等心血管疾病发生风险等。

参考文献（略）

专家简介

　　王晓君，男，医院（华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院）内科主任医师，湖北省自然科学基金计划项目评审专家，擅长孕产妇内科心血管疾病诊疗，特别是对孕妇血压精细化管理及妊娠期高血压疾病处理颇有造诣，先后独立完成多项省市级科研课题，作为第一作者或通信作者在核心期刊上发表学术论文近百篇，翻译英文专业文献三十余万字；兼任《实用心脑肺血管病杂志》等多本核心期刊编委或特约编委。

专家简介

　　周晓阳，男，医院东院CCU主任兼东院心内科副主任，副主任医师，副教授，中国协和医科大学医学博士，—年在美国辛辛那提大学从事博士后研究，从事心血管临床、科研、教学工作20余年，擅长于高血压、冠心病、心力衰竭的诊治及急性心肌梗死、重症心肌炎、急性肺栓塞等心血管急危重症的救治；发表论文50余篇，其中被SCI收录30余篇；主持国家自然科学基金面上项目2项、省卫生厅青年人才项目1项，作为分中心或子项目负责人参与国家重点研发项目1项和国家重大专项课题2项，还参与了其他6项国家级及省部级科研项目；兼任：中国预防医学会心脏病预防与控制专业委员会委员，中华医学会心血管病分会高血压学组委员，海峡两岸医药卫生交流协会高血压专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员，国家心血管病专业质控中心专家委员会高血压专家工作组专家，国家心血管病中心高血压专病医联体湖北省中心理事会副秘书长，武汉生物样本库有限公司伦理委员会副主任委员，EuropeanHeartJournal中文版高血压专刊编委，CardiovascularResearch审稿人。

编辑：鹿飞飞

审核：高晓欢

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